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2011年10月25日 星期二

在亞洲人種身上發現新的昏睡症風險變異 (2008-09-29)


在亞洲人種身上發現新的昏睡症風險變異
作者:Jacquelyn K. Beals, PhD
出處:WebMD醫學新聞

  September 29, 2008   根據一項線上發表於自然基因學期刊的研究,第22對染色體上的基因變異與亞洲人種罹患昏睡症感受性強烈有關。這項於日本族群上確認的關聯性,在韓國族群中也可以發現,但並未在歐洲或是亞裔美人身上發現。
  昏睡症是一種睡眠異常,罹患這種疾病的病患會有不正常的快速動眼期(REM)睡眠,也可能會有猝倒的現象發生,以及強烈的日間睡眠傾向。這最早發生於青少年時期,0.16%0.18%的日本人有這樣的問題,但在歐洲或是美國僅有0.02%0.06%的病患有此問題。這項基因變異同樣會使受影響個體的一等親發生昏睡症的風險高出10~40倍。
  資深作者日本東京大學醫學研究所人類基因部門的Katsushi Tokunaga博士向Medscape病理學與實驗醫學表示,為什麼昏睡症經常於青少年時期發生目前仍不清楚,然而,我們認為青少年時期所遭遇到的許多壓力可能誘發昏睡症。
  在患有昏睡症個體的腦脊髓液中,hypocretin這個物質的濃度很低、甚至是測不到的,這些病患分泌hypocretin這個物質的神經元也比較少;大約在25年前,日本研究者們發現昏睡症與HLA-DR2這個基因有關,幾乎所有罹患昏睡症的日本人,這個基因都是呈陽性的。然而,有近10%的日本人這個基因同樣呈現陽性,因此這個特性對於昏睡症的發生是必須但不足夠的。
  Tokunaga博士表示,其他荷爾蒙或是神經變化也可能與hypocretin缺乏有關,因為人類昏睡症很明顯是一種多重因素的疾病。
  目前這項基因體關聯性研究收納了222位罹患昏睡症的日本病患,與389位控制組日本人。HLA區段的單一核苷酸多形性(SNPs)強烈地與昏睡症有關(最強烈關聯,P值達4.7x10-47),但是從後續追蹤中排除。
  研究團隊在一項收納日本族群的研究中確認出30SNPs,這項研究包括159位罹患昏睡症的病患,與190位控制組病患;以P<1.7x10-3為複製的條件,30SNPs中僅有一個被發現強烈地與昏睡症有關(P=5.2x10-4;勝算比為1.97[1.34-2.90]);第22對染色體上這個SNPrs5770917)的對偶基因(C對偶基因)與昏睡症感受性有關。
  Tokunaga博士表示,我們對於SNPrs5770917)這個基因表現型與昏睡症臨床表徵之間的相關性感到興趣,我們已經測量罹患昏睡症病患的Epworth睡眠分數(ESS);然而,因為ESS是在病患接受藥物治療時監測的,其價值會受到治療影響,因此,我們在解釋這項研究結果時必須特別小心。
  Rs5770917處在兩個已知會影響睡眠的基因之間,這兩個基因分別為CPT1B(肉鹼棕梠酸轉化脢1B)與CHKB(膽酸磷酸酶貝他)。這項研究顯示,有這個具風險對偶基因異源子的個體,相較於有非風險對偶基因的同源子,這兩個基因的mRNA表現顯著較低(P值分別為0.0030.01)。
  CPT1B基因解碼牽涉到肌肉粒線體脂肪酸貝他氧化作用的一種酵素;動物實驗顯示有具感受性對偶基因(C對偶基因)rs5770917的個體,其CPT1B基因表現下降,這會使得貝他氧化作用減少,且貝他氧化作用減少的動物,其REM睡眠時期的腦電波頻率較慢。第二個基因,CHKB(膽酸磷酸酶貝他),負責解碼一個對磷酸膽酸製造與影響乙醯膽鹼釋放的酵素,這是一個與REM及促使覺醒有關的神經傳導物質。
  
  這項研究的最後一個部分是針對非日本族群的rs5770917進行研究;在韓國測試族群中,rs5770917顯著地與昏睡症有關(P = .03; OR, 1.40; 95% CI, .97 2.00),但在歐洲或是非裔美人族群身上,並沒有顯著的關聯。
  喬治亞州亞特蘭大Emory大學醫學院的神經學教授David Rye博士對Medscape病理學與實驗醫學提供評論,這是第一個且也是一個種子性的文獻,找出昏睡症的感受性基因(除了HLA之外,這已經被發現超過20年了)。
  他進一步表示,人類昏睡症中觀察到Hypocretin的降低,可能是肇因於hypocretin神經元的細胞死亡,非僅僅只是他們受到基因調控而減少分泌;在歐洲人種與非裔美人身上,這些基因顯然作用不大,這提出了一種昏睡症在不同族群上有不同病因學的可能性。
  Medscape病理學與實驗醫學也連絡了Juliane Winkelmann醫師,有關於目前這項研究的臨床應用。Winkelmann醫師是Ludwig Maximilians大學神經學與神經基因學的助理教授,也是德國慕尼黑Max Planck精神學機構神經部門的醫療主任。Winkelmann醫師表示,這篇文章是很了不起的。
  Winkelmann醫師指出,目前為止,他已經以調控單胺激性系統的藥物來治療猝倒與日間睡眠症,這些新的發現可以引領日後創新的治療策略,這不僅僅對於昏睡症是重要的,對於其他睡眠異常來說也是很關鍵的。她理解這些新資訊對於了解牽涉到hypocretin激性神經傳導路徑的病理學是很重要的,除此之外,還有睡眠與覺醒的調控。
  Tokunaga博士表示,回復與改善貝他氧化作用的化合物,被認為是我們(CPT1B減少)與其他研究中的一個候選物質。然而,以CHKB而言,目前要做出臨床介入可能很難,因為CHKB減少所帶來的效應是非常複雜的。
  Tokunaga博士與Winkelmann醫師表示沒有相關資金上的往來。Rye博士是許多藥廠的顧問與發言人(包括GSK、伯明罕百靈佳與UCB藥廠)。


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