在亞洲人種身上發現新的昏睡症風險變異 (2008-09-29)

在亞洲人種身上發現新的昏睡症風險變異

作者：Jacquelyn K. Beals, PhD

出處：WebMD醫學新聞

　　September 29, 2008   根據一項線上發表於自然基因學期刊的研究，第22對染色體上的基因變異與亞洲人種罹患昏睡症感受性強烈有關。這項於日本族群上確認的關聯性，在韓國族群中也可以發現，但並未在歐洲或是亞裔美人身上發現。

　　昏睡症是一種睡眠異常，罹患這種疾病的病患會有不正常的快速動眼期（REM）睡眠，也可能會有猝倒的現象發生，以及強烈的日間睡眠傾向。這最早發生於青少年時期，0.16%至0.18%的日本人有這樣的問題，但在歐洲或是美國僅有0.02%到0.06%的病患有此問題。這項基因變異同樣會使受影響個體的一等親發生昏睡症的風險高出10~40倍。

　　資深作者日本東京大學醫學研究所人類基因部門的Katsushi Tokunaga博士向Medscape病理學與實驗醫學表示，為什麼昏睡症經常於青少年時期發生目前仍不清楚，然而，我們認為青少年時期所遭遇到的許多壓力可能誘發昏睡症。

　　在患有昏睡症個體的腦脊髓液中，hypocretin這個物質的濃度很低、甚至是測不到的，這些病患分泌hypocretin這個物質的神經元也比較少；大約在25年前，日本研究者們發現昏睡症與HLA-DR2這個基因有關，幾乎所有罹患昏睡症的日本人，這個基因都是呈陽性的。然而，有近10%的日本人這個基因同樣呈現陽性，因此這個特性對於昏睡症的發生是必須但不足夠的。

　　Tokunaga博士表示，其他荷爾蒙或是神經變化也可能與hypocretin缺乏有關，因為人類昏睡症很明顯是一種多重因素的疾病。

　　目前這項基因體關聯性研究收納了222位罹患昏睡症的日本病患，與389位控制組日本人。HLA區段的單一核苷酸多形性（SNPs）強烈地與昏睡症有關（最強烈關聯，P值達4.7x10-47），但是從後續追蹤中排除。

　　研究團隊在一項收納日本族群的研究中確認出30種SNPs，這項研究包括159位罹患昏睡症的病患，與190位控制組病患；以P<1.7x10-3為複製的條件，30個SNPs中僅有一個被發現強烈地與昏睡症有關（P=5.2x10-4；勝算比為1.97[1.34-2.90]）；第22對染色體上這個SNP（rs5770917）的對偶基因（C對偶基因）與昏睡症感受性有關。

　　Tokunaga博士表示，我們對於SNP（rs5770917）這個基因表現型與昏睡症臨床表徵之間的相關性感到興趣，我們已經測量罹患昏睡症病患的Epworth睡眠分數（ESS）；然而，因為ESS是在病患接受藥物治療時監測的，其價值會受到治療影響，因此，我們在解釋這項研究結果時必須特別小心。

　　Rs5770917處在兩個已知會影響睡眠的基因之間，這兩個基因分別為CPT1B（肉鹼棕梠酸轉化脢1B）與CHKB（膽酸磷酸酶貝他）。這項研究顯示，有這個具風險對偶基因異源子的個體，相較於有非風險對偶基因的同源子，這兩個基因的mRNA表現顯著較低（P值分別為0.003與0.01）。

　　CPT1B基因解碼牽涉到肌肉粒線體脂肪酸貝他氧化作用的一種酵素；動物實驗顯示有具感受性對偶基因（C對偶基因）rs5770917的個體，其CPT1B基因表現下降，這會使得貝他氧化作用減少，且貝他氧化作用減少的動物，其REM睡眠時期的腦電波頻率較慢。第二個基因，CHKB（膽酸磷酸酶貝他），負責解碼一個對磷酸膽酸製造與影響乙醯膽鹼釋放的酵素，這是一個與REM及促使覺醒有關的神經傳導物質。

　　

　　這項研究的最後一個部分是針對非日本族群的rs5770917進行研究；在韓國測試族群中，rs5770917顯著地與昏睡症有關（P = .03; OR, 1.40; 95% CI, .97 – 2.00），但在歐洲或是非裔美人族群身上，並沒有顯著的關聯。

　　喬治亞州亞特蘭大Emory大學醫學院的神經學教授David Rye博士對Medscape病理學與實驗醫學提供評論，這是第一個且也是一個種子性的文獻，找出昏睡症的感受性基因（除了HLA之外，這已經被發現超過20年了）。

　　他進一步表示，人類昏睡症中觀察到Hypocretin的降低，可能是肇因於hypocretin神經元的細胞死亡，非僅僅只是他們受到基因調控而減少分泌；在歐洲人種與非裔美人身上，這些基因顯然作用不大，這提出了一種昏睡症在不同族群上有不同病因學的可能性。

　　Medscape病理學與實驗醫學也連絡了Juliane Winkelmann醫師，有關於目前這項研究的臨床應用。Winkelmann醫師是Ludwig Maximilians大學神經學與神經基因學的助理教授，也是德國慕尼黑Max Planck精神學機構神經部門的醫療主任。Winkelmann醫師表示，這篇文章是很了不起的。

　　Winkelmann醫師指出，目前為止，他已經以調控單胺激性系統的藥物來治療猝倒與日間睡眠症，這些新的發現可以引領日後創新的治療策略，這不僅僅對於昏睡症是重要的，對於其他睡眠異常來說也是很關鍵的。她理解這些新資訊對於了解牽涉到hypocretin激性神經傳導路徑的病理學是很重要的，除此之外，還有睡眠與覺醒的調控。

　　Tokunaga博士表示，回復與改善貝他氧化作用的化合物，被認為是我們（CPT1B減少）與其他研究中的一個候選物質。然而，以CHKB而言，目前要做出臨床介入可能很難，因為CHKB減少所帶來的效應是非常複雜的。

　　Tokunaga博士與Winkelmann醫師表示沒有相關資金上的往來。Rye博士是許多藥廠的顧問與發言人（包括GSK、伯明罕百靈佳與UCB藥廠）。

(引用自http://www.24drs.com/Professional/list/content.asp?x_idno=5201&x_classno=3&x_chkdelpoint=Y)